大蛇丸在火影忍者中实力很强，但每次遇到宇智波鼬都会吃瘪，这背后其实有很深的设定和克制关系。首先从角色原型来看，大蛇丸的原型是日本神话中的八岐大蛇，而鼬代表的是天照大御神，神话中八岐大蛇正是被须佐之男用十拳剑斩杀，这种宿命对决的设定直接影响了游戏中的胜负关系。鼬这种动物在自然界本就是蛇的天敌，名字上的克制也注定了大蛇丸在鼬面前难以发挥。
从技能机制来看，大蛇丸擅长的是肉体改造和持久战，比如秽土转生和不尸转生，但这些在鼬面前几乎无效。鼬的幻术恰好针对大蛇丸的弱点，因为频繁更换身体导致灵魂脆弱，月读能轻松压制大蛇丸的精神世界。十拳剑的封印效果更是直接克制大蛇丸的复活能力，一旦被刺中就会永久封印，游戏里遇到鼬的须佐能乎时，大蛇丸的保命手段完全失效。
战斗风格上，大蛇丸喜欢慢慢消耗对手，而鼬属于爆发型忍者，天照和月读能在开局就打出致命伤害。游戏中对战鼬时，大蛇丸的节奏会被打乱，如果试图用八岐之术硬扛，反而会被须佐能乎的高爆发反制。鼬的幻术还能打断大蛇丸的结印，导致关键技能放不出来，这种压制让大蛇丸的战术彻底失效。
最后是心理层面的影响，大蛇丸对鼬的身体一直有执念，战斗中难免分心。而鼬始终冷静，能精准抓住大蛇丸的破绽。游戏里如果操作大蛇丸面对鼬，稍有不慎就会被幻术控住，接着一套连招带走。
